Spiegazione dell'editing genetico CRISPR: come gli scienziati tagliano e riparano il DNA per trattare le malattie

CRISPR-Cas9 funziona abbinando una molecola guida di RNA all'enzima Cas9. L'RNA guida è costruito per corrispondere a un tratto specifico di DNA e, una volta trovata quella sequenza all'interno di una cellula, guida Cas9 nel punto e l'enzima taglia entrambi i filamenti del DNA, secondo l'Istituto Nazionale di Scienze Mediche Generali (NIGMS), parte del National Institutes of Health degli Stati Uniti.

Il taglio stesso non ripara nulla. Ciò che conta è come la cellula ripara la rottura. L'NIGMS spiega che i ricercatori possono far riparare il taglio dalla cellula con lettere genetiche casuali, il che disabilita un gene, oppure possono fornire un modello in modo che la cellula ripari la rottura con una sequenza nuova specifica, che può correggere o riscrivere il gene. Questo controllo sia su dove avviene il taglio che su come viene riparato è ciò che rende CRISPR uno strumento di editing flessibile che i ricercatori possono, in linea di principio, dirigere verso molte diverse posizioni nel genoma.

Da dove viene lo strumento

CRISPR-Cas9 come strumento di editing programmabile è stato sviluppato da Emmanuelle Charpentier e Jennifer Doudna, che hanno pubblicato l'esperimento chiave nel 2012 mostrando che un meccanismo immunitario batterico poteva essere riprogrammato per tagliare il DNA in una posizione a scelta dell'utente, come descritto da MIT Technology Review. I due scienziati hanno ricevuto il Premio Nobel per la Chimica 2020 per la scoperta, che il comitato del Nobel ha definito un metodo "storico" per l'editing del genoma.

Da strumento di laboratorio a medicinale approvato

Il primo risultato clinico della tecnica è arrivato l'8 dicembre 2023, quando la Food and Drug Administration statunitense ha approvato Casgevy (exagamglogene autotemcel), sviluppato da Vertex Pharmaceuticals e CRISPR Therapeutics, come la prima terapia basata su CRISPR/Cas9 mai approvata per i pazienti, secondo l'annuncio della stessa FDA. L'agenzia ha approvato Casgevy insieme a una seconda terapia genica non CRISPR chiamata Lyfgenia, entrambe per la malattia falciforme in pazienti di età 12 anni e superiore con una storia di crisi dolorose ricorrenti.

L'ente di regolamentazione dei medicinali del Regno Unito, l'MHRA, aveva già autorizzato Casgevy il 16 novembre 2023, sia per la malattia falciforme che per la beta-talassemia dipendente da trasfusioni in pazienti di età 12 anni e superiore, rendendo il Regno Unito il primo paese ad approvare un medicinale basato su CRISPR, secondo l'Imperial College London, il cui trust NHS ha gestito parte della sperimentazione.

Come il trattamento viene effettivamente somministrato

Casgevy non viene iniettato direttamente nel corpo. I medici prima raccolgono le cellule staminali del sangue del paziente, che vengono spedite a un sito di produzione dove CRISPR modifica una specifica regione normativa vicino al gene BCL11A, spegnendolo in modo che le cellule inizino a produrre emoglobina fetale, una forma di proteina che trasporta l'ossigeno normalmente prodotta solo prima della nascita, come spiegato dalla FDA. Prima che le cellule modificate vengono reinfuse, i pazienti si sottopongono a chemioterapia ad alte dosi per liberare spazio nel midollo osseo, un passaggio di condizionamento che comporta i suoi rischi, inclusi bassi conteggi di cellule del sangue e ulcere in bocca, secondo sia la FDA che un rapporto di Biopharma Dive.

La revisione della FDA della sperimentazione sulla malattia falciforme ha scoperto che 29 su 31 pazienti valutabili, o il 93,5%, erano liberi da crisi di dolore grave per almeno 12 mesi consecutivi dopo il trattamento, secondo l'annuncio di approvazione dell'agenzia. L'Imperial College London ha segnalato cifre separate legate all'autorizzazione del Regno Unito, che coprivano entrambe le malattie: 28 su 29 pazienti con malattia falciforme liberi da dolore grave e 39 su 42 pazienti con beta-talassemia che non avevano più bisogno di trasfusioni, entrambi per almeno 12 mesi.

Costo e accesso

Vertex ha fissato un prezzo di listino statunitense di 2,2 milioni di dollari per Casgevy, secondo Biopharma Dive, che ha anche riferito che l'azienda stima che circa 25.000 persone negli Stati Uniti e in Europa potrebbero beneficiare della terapia. STAT News ha notato che mentre la modifica è progettata per durare tutta la vita, la durabilità a lungo termine dipende ancora da anni di dati di follow-up che sono ancora in fase di raccolta.

Poiché le cellule modificate provengono dal corpo del paziente stesso e non vengono ereditate dalle generazioni future, questo tipo di uso di CRISPR è classificato come editing somatico del gene, distinto dall'editing della linea germinale, che altererebbe il DNA trasmesso ai bambini e rimane un'area separata e molto più contestata della tecnologia.