CRISPR 基因編輯解釋：科學家如何切割和修復 DNA 以治療疾病

CRISPR-Cas9 的工作原理是將 RNA 導向分子與 Cas9 酶配對。導向 RNA 被構建為與特定 DNA 序列相匹配，一旦在細胞內找到該序列，它會將 Cas9 引導到該位置，酶隨後切割 DNA 的兩條鏈，根據美國國家衛生研究院下的國家醫學科學研究所（NIGMS）所述。

切割本身不會修復任何東西。重要的是細胞如何修復斷裂。NIGMS 解釋說，研究人員可以讓細胞用隨機遺傳字母修補切口，這會禁用基因，或者他們可以提供一個模板，讓細胞用特定的新序列修復斷裂，這可以糾正或重寫基因。對切割發生位置和修復方式的控制正是使 CRISPR 成為靈活編輯工具的原因，研究人員原則上可以將其應用於基因組中的許多不同位置。

該工具的來源

CRISPR-Cas9 作為可編程編輯工具是由 Emmanuelle Charpentier 和 Jennifer Doudna 開發的，他們在 2012 年發表了關鍵實驗，證明細菌免疫機制可以被重新編程，以在用戶選擇的位置切割 DNA，如麻省理工學院技術評論所述。這兩位科學家因這項發現獲得了 2020 年諾貝爾化學獎，諾貝爾委員會稱其為基因組編輯的「劃時代」方法。

從實驗室工具到經批准的藥物

該技術的首次臨床應用於 2023 年 12 月 8 日實現，當時美國食品和藥物管理局批准了由 Vertex Pharmaceuticals 和 CRISPR Therapeutics 開發的 Casgevy（exagamglogene autotemcel），作為首次為患者批准的基於 CRISPR/Cas9 的療法，根據美國食品和藥物管理局自身的公告。該機構批准 Casgevy 與第二種非 CRISPR 基因療法 Lyfgenia 同時使用，兩者都用於 12 歲及以上患者的鐮狀細胞病，且患者有反覆痛性危象的病史。

英國的藥品監管機構 MHRA 已在 2023 年 11 月 16 日批准 Casgevy，用於 12 歲及以上患者的鐮狀細胞病和輸血依賴型 β-地中海貧血，使英國成為首個批准基於 CRISPR 的藥物的國家，根據帝國理工學院所述，其 NHS 信託機構參與了該試驗的一部分。

治療的實際給藥方式

Casgevy 不是直接注射到體內。醫生首先收集患者自身的血液幹細胞，這些細胞被運送到製造地點，在那裡 CRISPR 編輯 BCL11A 基因附近的特定調控區域，將其關閉，以便細胞開始產生胎兒血紅蛋白，這是一種通常只在出生前產生的攜帶氧氣的蛋白質，美國食品和藥物管理局解釋道。在編輯後的細胞被輸注回體內之前，患者需要接受高劑量化療來清除骨髓中的空間，這是一個條件步驟，本身帶有風險，包括血細胞計數低和口腔潰瘍，根據美國食品和藥物管理局和 Biopharma Dive 的報告。

美國食品和藥物管理局對鐮狀細胞病試驗的評審發現，31 名可評估患者中的 29 人（即 93.5%）在治療後至少連續 12 個月內無嚴重痛性危象，根據該機構的批准公告。帝國理工學院報告了與英國批准相關的單獨數據，涵蓋兩種疾病：29 名鐮狀細胞病患者中的 28 名無嚴重疼痛，42 名 β-地中海貧血患者中的 39 名不再需要輸血，兩者均持續至少 12 個月。

成本和可及性

根據 Biopharma Dive 的報告，Vertex 為 Casgevy 設定了美國建議零售價為 220 萬美元，該報告還報導稱該公司估計美國和歐洲約有 25,000 人可能符合該療法的資格。STAT News 指出，雖然編輯的設計目的是終身有效，但長期耐久性仍取決於仍在收集的多年隨訪數據。

因為編輯後的細胞來自患者自身的身體，不會被後代繼承，這種 CRISPR 使用被歸類為體細胞基因編輯，不同於生殖系編輯，後者會改變傳遞給子女的 DNA，仍然是該技術的一個獨立且更具爭議的領域。