CRISPR基因编辑解析：科学家如何切割和修复DNA来治疗疾病

CRISPR-Cas9通过将RNA引导分子与Cas9酶配对来工作。引导RNA被设计用来匹配特定的DNA片段，一旦在细胞内发现该序列，它就会引导Cas9到达该位置，酶随之切割DNA的两条链。根据美国国家卫生研究院(NIH)下属的国家普通医学科学研究所(NIGMS)的说法。

切割本身不能修复任何东西。重要的是细胞如何修复断裂处。NIGMS解释说，研究人员可以让细胞用随机的遗传字母修补切口，从而禁用基因，或者他们可以提供一个模板，使细胞用特定的新序列修复断裂，从而纠正或改写该基因。对切割发生位置和修复方式的这种双重控制使CRISPR成为一个灵活的编辑工具，原则上研究人员可以将其导向基因组中的许多不同位置。

该工具的来源

作为可编程编辑工具的CRISPR-Cas9由Emmanuelle Charpentier和Jennifer Doudna开发，他们在2012年发表了关键实验，展示了细菌免疫机制如何被重新编程以在用户选择的位置切割DNA，这在《麻省理工技术评论》中有所描述。这两位科学家因这一发现获得了2020年诺贝尔化学奖，诺贝尔委员会称这是基因组编辑的"划时代"方法。

从实验室工具到批准的医疗方式

该技术的首次临床成果出现在2023年12月8日，当时美国食品药品监督管理局(FDA)批准了由Vertex Pharmaceuticals和CRISPR Therapeutics开发的Casgevy(exagamglogene autotemcel)，这是首个被批准用于患者的基于CRISPR/Cas9的疗法，根据FDA自己的公告。该机构同时批准了Casgevy和第二种名为Lyfgenia的非CRISPR基因疗法，两者都用于12岁及以上有反复发作疼痛危象病史的镰状细胞病患者。

英国药品监管机构MHRA已于2023年11月16日授权Casgevy用于12岁及以上患者的镰状细胞病和输血依赖性β地中海贫血，使英国成为首个批准CRISPR类药物的国家，根据帝国理工学院的报告(该校NHS信托运营了部分临床试验)。

治疗方法的实际给予方式

Casgevy不是直接注射到体内。医生首先收集患者自身的血液干细胞，这些细胞被运送到制造场所，其中CRISPR编辑BCL11A基因附近的特定调控区域，将其关闭，使细胞开始产生胎儿血红蛋白，一种通常仅在出生前才产生的携氧蛋白质，FDA解释道。在编辑的细胞被输回之前，患者接受大剂量化疗以清除骨髓中的空间，这是一个有自身风险的调理步骤，包括低血细胞计数和口腔溃疡，根据FDA和Biopharma Dive的报告。

FDA对镰状细胞病试验的评审发现，31名可评估患者中的29名，即93.5%，在治疗后至少连续12个月内没有出现严重疼痛危象，根据该机构的批准公告。帝国理工学院报告了与英国授权相关的单独数据，该授权涵盖两种疾病：29名镰状细胞病患者中的28名没有出现严重疼痛，42名β地中海贫血患者中的39名不再需要输血，两者都持续至少12个月。

成本和获取

根据Biopharma Dive的报告，Vertex将Casgevy在美国的标价设定为220万美元，该报告还指出公司估计美国和欧洲大约有25000人可能符合该疗法的条件。STAT News指出，虽然编辑设计用来终身有效，但长期耐久性仍然取决于仍在收集的多年随访数据。

因为编辑的细胞来自患者自身的身体，不会被未来的世代继承，这种CRISPR使用被分类为体细胞基因编辑，与生殖系编辑不同，生殖系编辑会改变传递给儿童的DNA，仍然是该技术的一个独立且更具争议的领域。